معرفی مورد

پزشک معالج، یک نوزاد پسر را که به صورت نارس در هفته ۳۲ حاملگی در بیمارستان زنان و کودکان کوانگ نینگ متولد شده بود، معاینه کرد. وزن نوزاد در زمان تولد ۲.۲ کیلوگرم بود. معاینه فیزیکی اولیه نشان داد که سرتاسر بدن نوزاد پوشیده از پوسته‌های ضخیم و صفحه‌ای شکل بود که با شکاف‌های قرمز تیره از هم جدا شده بودند. پلک‌های فوقانی و تحتانی او کشیده و برگشته (Ectropion)، لب‌ها متورم و باز، و بینی و گوش‌ها صاف و بدشکل بودند. نوزاد بلافاصله پس از تولد گریه کرد، اما حرکت محدود قفسه سینه و تقلا برای تنفس مشاهده شد.

پس از ۵ روز، به دلیل تشدید علائم، نوزاد به بیمارستان ملی کودکان ویتنام انتقال یافت. در زمان پذیرش، عفونت شدید، ادم خفیف، پوست ترک‌خورده در سراسر بدن، ترشحات زردرنگ و نکروز در انگشتان دست و پا در وی مشاهده شد (شکل). شاخص‌های پاراکلینیکی نیز کاهش تعداد گلبول‌های سفید ۴۶۹۰/mcl ، کاهش شدید پلاکت‌ها ۸۰۰۰/mcl، کاهش پروتئین تام (g/L 29.2) و آلبومین (g/L 18.9) و افزایش سطح پروتئین واکنش‌گر (CRP) (mg/L 149.4) C را نشان دادند. همچنین، عفونت با سودوموناس آئروژینوزا در نوزاد شناسایی شد. بر اساس تظاهرات بالینی، تشخیص اولیه “هارلی‌کوئین ایکتیوزیس” مطرح گردید. نوزاد با شیر مادر تغذیه شد، اقدامات بهداشتی برای پوست انجام و یک واحد پلاکت به وی تزریق شد. متأسفانه، ۱۵ ساعت پس از بستری، نوزاد به دلیل دشواری در تنفس فوت کرد.

سابقه خانوادگی: این نوزاد، یک خواهر بزرگتر داشت که در هفته ۳۲ حاملگی (۸ ماهگی) به دنیا آمده و در ۲.۵ هفتگی با علائم HI فوت کرده بود. همچنین یک برادر که حاملگی او در ۱۲ هفتگی به صورت مرده‌زایی خاتمه یافته بود، در سابقه وجود داشت. دو برادر و یک خواهر دیگر این بیمار، سالم و ترم به دنیا آمده‌اند.

یافته‌های کلینیکی و پاراکلینیکی اولیه

• متابولیک و هماتولوژیک: هیپوپروتئینمی، هیپوآلبومینمی، لکوپنی و ترومبوسیتوپنی شدید.
• عفونت: عفونت سیستمیک با سودوموناس آئروژینوزا و افزایش شدید شاخص‌های التهابی.
• ژنتیک: توالی‌یابی اگزوم کامل (WES) یک جهش هموزیگوت ناشناخته 6353C>G در اگزون ۴۳ ژن ABCA12 را در بیمار شناسایی کرد. این جهش که منجر به ایجاد کدون توقف زودرس در اسید آمینه ۲۱۱۸ می‌شود (p.Ser2118*)، یک پروتئین کوتاه‌شده و فاقد دومین اتصال به ATP دوم و ناحیه C-ترمینال را تولید می‌کند. تأیید این یافته و بررسی خانواده با توالی‌یابی سانگر نشان داد که پدر، مادر، یک برادر و یک خواهر سالم نوزاد، ناقل هتروزیگوت این جهش هستند. این جهش در هیچ یک از پایگاه‌های داده معتبر جهش‌های انسانی گزارش نشده بود.

 سیر درمان و پیگیری

با وجود اقدامات حمایتی شامل تغذیه، مراقبت از پوست و انتقال پلاکت، پیش‌آگهی بسیار ضعیف بود. نوزاد به دلیل عوارض تنفسی ناشی از پلاک‌های پوستی سفت و محدودکننده قفسه سینه، همراه با یک عفونت فرصت‌طلب کشنده با سودوموناس، درگذشت. این مورد، مرگ‌ومیر بالای مرتبط با موارد شدید HI را که معمولاً به دلیل نارسایی تنفسی و سپسیس رخ می‌دهد، نشان می‌دهد.

بحث و چشم‌انداز آینده

هارلی‌کوئین ایکتیوزیس یک بیماری اتوزومال مغلوب با پیش‌آگهی بسیار ضعیف است که در اثر جهش در ژن ABCA12، یک انتقال‌دهنده لیپید، ایجاد می‌شود. جهش شناسایی‌شده در این گزارش (c.6353C>G) یک جهش کوتاه‌کننده جدید است که منجر به تولید یک پروتئین ناقص و فاقد عملکرد می‌شود. شناسایی این جهش نه تنها تشخیص مولکولی بیماری را تأیید کرد، بلکه امکان مشاوره ژنتیک و غربالگری پیش از تولد را برای بارداری‌های آینده این خانواده فراهم نمود.

در حال حاضر، درمان این بیماری عمدتاً حمایتی (مرطوب‌کننده‌ها، رتینوئیدهای خوراکی) است و درمان ریشه‌ای ندارد. با این حال، یافته‌های این مطالعه، راه را برای درمان‌های آینده مبتنی بر ژن‌درمانی هموار می‌سازد. از آنجایی که پوست یک بافت در دسترس است، استراتژی‌های جایگزینی ژن سالم ABCA12 به درون کراتینوسیت‌های بیمار با استفاده از حامل‌های ویروسی (مانند لنتی‌ویروس یا ویروس مرتبط با آدنو – AAV) یا غیر ویروسی مثل نانوذرات لیپیدی می‌تواند یک راهبرد درمانی امیدبخش باشد. همچنین، رویکردهای ویرایش ژنوم (مانند CRISPR/Cas9) برای تصحیح جهش در سلول‌های بنیادی پوستی، پتانسیل ایجاد یک درمان قطعی را دارد. اگرچه این درمان‌ها هنوز در مراحل تحقیقاتی هستند، اما شناسایی دقیق جهش‌های عامل بیماری، گام اول و ضروری برای توسعه این فناوری‌های پیشرفته است.