پیشینه علمی

پروتئین شبه آنژیوپویتین-۳ (ANGPTL3) که عمدتاً در کبد تولید می‌شود، با مهار آنزیم‌های لیپوپروتئین لیپاز و اندوتلیال لیپاز، نقش کلیدی در متابولیسم لیپیدها ایفا می‌کند. گونه‌های ژنتیکی با از دست‌دادن عملکرد این ژن، با کاهش مادام‌العمر سطح کلسترول LDL و تری‌گلیسیرید و کاهش خطر بیماری‌های قلبی-عروقی همراه هستند. CTX310 یک سیستم ویرایش ژن مبتنی بر CRISPR-Cas9 است که درون نانوذرات لیپیدی کپسوله شده و با یک بار تزریق، جهش از دست‌دهنده عملکرد در ژن ANGPTL3 در هپاتوسیت‌ها ایجاد می‌کند. این رویکرد، امکان دستیابی به اثرات پایدار کاهش لیپید را بدون نیاز به مصرف مداوم دارو فراهم می‌سازد.

روش مطالعه

شرکت‌کنندگان:

• بیماران ۱۸ تا ۷۵ سال با هایپرکلسترولمی، هایپرتری‌گلیسیریدمی متوسط تا شدید، یا دیس‌لیپیدمی مختلط که علی‌رغم دریافت درمان حداکثری کاهنده لیپید (مانند استاتین، اِزتیمیب، مهارکننده PCSK9)، سطوح لیپیدی کنترل‌نشده داشتند.
• معیارهای خروج شامل بارداری، سندرم کلومیکرونمی فامیلیال و اختلال عملکرد کلیوی بود.

مداخله:

• CTX310 حاوی mRNA کدکننده Cas9 و یک sgRNA هدفمند ANGPTL3 بود.
• شرکت‌کنندگان در ۵ گروه دوزی (۰.۱، ۰.۳، ۰.۶، ۰.۷ و ۰.۸ mg/kg) یک تزریق داخل‌وریدی دریافت کردند.
• قبل از تزریق، پره‌مدیکاسیون با گلوکوکورتیکوئید و آنتی‌هیستامین انجام شد.

ارزیابی‌ها:

• ایمنی: پایش عوارض جانبی (با معیار CTCAE v5.0)، عوارض دوز-محدودکننده، و عوارض ویژه (واکنش تزریق، افزایش آنزیم‌های کبدی).
• اثربخشی: اندازه‌گیری درصد تغییر ازسطح پایه در سطوح پلاسمایی ANGPTL3، LDL-C، تری‌گلیسیرید، ApoB و Non-HDL-C در روزهای ۱۴، ۳۰، ۶۰، ۹۰ و ۱۸۰.

نتایج بالینی

ایمنی:

• هیچ عارضه دوز-محدودکننده‌ای مرتبط با CTX310 مشاهده نشد.
• دو رویداد جدی (SAE) گزارش شد: یک فتق دیسک ستون فقرات (غیرمرتبط) و یک مرگ ناگهانی در روز ۱۷۹ پس از تزریق با کمترین دوز (۰.۱ mg/kg) که توسط محققان به مداخله مرتبط شناخته نشد.
• واکنش مرتبط با تزریق در ۳ بیمار (۲۰٪) رخ داد که همگی از درجه ۲ و قابل کنترل بودند.
• یک بیمار (۷٪) با سطح پایه بالای آنزیم‌های کبدی، افزایش موقتی (۳ تا ۵ برابرسطح پایه) در آنزیم‌ها را تجربه کرد که تا روز ۱۴ به حالت پایه بازگشت.

اثربخشی:

• کاهش وابسته به دوز در سطح ANGPTL3 مشاهده شد: میانگین کاهش در دوزهای ۰.۷ و ۰.۸ mg/kg به ترتیب ۷۹.۷٪- و ۷۳.۲٪- بود.
• کاهش معنادار در لیپیدهای آتروژن:
  • در دوز ۰.۸ mg/kg، میانگین کاهش LDL-C و تری‌گلیسیرید در روز ۶۰ به ترتیب ۴۸.۹٪- و ۵۵.۲٪- بود.
  • کاهش در ApoB (۴۹.۸٪-) و Non-HDL-C (۴۴.۶٪-) نیز در دوزهای بالا مشاهده شد.

در یک کارآزمایی فاز ۱ با طراحی افزایش دوز، تزریق داخل‌وریدی تک‌دوز CTX310، یک درمان ویرایش ژن مبتنی بر CRISPR-Cas9 هدفمند ANGPTL3، در بیماران مبتلا به دیس‌لیپیدمی مقاوم، پروفایل ایمنی قابل قبولی نشان داد و عارضه جدی مرتبط با مکانیسم عمل گزارش نشد. این مداخله منجر به کاهش عمیق، پایدار (حداقل ۱۸۰ روز) و وابسته به دوز در سطوح پروتئین ANGPTL3 و لیپیدهای آتروژن نظیر کلسترول LDL و تری‌گلیسیرید شد. این یافته‌ها، پتانسیل یک درمان بالقوه انقلابی و «یک‌بارمصرف» را برای مدیریت دیس‌لیپیدمی‌های مقاوم نشان می‌دهد که می‌تواند مشکل پایبندی ضعیف به درمان‌های مزمن را حل کند و زمینه را برای مطالعات بزرگ‌تر و پیگیری‌های طولانی‌مدتتر فراهم آورد.