آرتریت روماتوئید یک بیماری التهابی مزمن است که باعث تورم، درد مفاصل و ناتوانی می‌شود. درمان‌های فعلی شامل داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی و بیولوژیکی‌های ضدسیتوکاین محدودیت‌هایی از جمله پیچیدگی تعاملات سیتوکاینی، وابستگی طولانی‌مدت و عوارض جانبی دارند. miRNA به دلیل توانایی تنظیم چندهدفه مسیرهای سیگنالینگ سلولی، پتانسیل درمانی قابل توجهی نشان می‌دهد، اما تخریب‌پذیری و دارورسانی ضعیف آن مانع کاربرد بالینی است.
محققان یک لیپیدوئید یونیزه‌شونده حاوی حلقه بنزنی به نام MO12 را از طریق واکنش یک‌مرحله‌ای بین متیل ۳-(آمینومتیل)بنزوات و ۱,۲-اپوکسی‌دودکان سنتز کردند. این لیپیدوئید با DOPE، کلسترول و PEG-lipid به نسبت مولی ۴۶.۳/۹.۴/۴۲.۷/۱.۶ ترکیب شد تا نانوذرات لیپیدی MO12-LNP را برای انتقال miR-709-z تشکیل دهد. نانوذرات با قطر هیدرودینامیکی زیر ۲۰۰ نانومتر، PDI برابر ۰.۱۴۷ و پتانسیل زتای ۰.۱۵ میلی‌ولت، یکنواختی و پراکندگی مناسبی نشان دادند. مقدار pKa ظاهری سیستم ۴.۳۸۳ بود که نشان‌دهنده پروتونه‌شدن ۵۰ درصدی لیپیدوئیدها در pH اسیدی و تسهیل آزادسازی درون‌سلولی miRNA است.
MO12-LNP به‌طور چشمگیری جذب سلولی miR-709-z توسط ماکروفاژها را افزایش داد و فرار از اندوزوم/لیزوزوم را با ضریب هم‌موقعیت ۰.۳۹ تسهیل کرد. درمان با MO12-LNP@miR-709-z در ماکروفاژهای تحریک‌شده با LPS، بیان mRNA سیتوکاین‌های پیش‌التهابی شامل TNF-α، IL-6،IL-1β و IL-12β را به‌طور معنی‌داری کاهش داد و بیشترین کاهش در نسبت N/P برابر ۱۲ مشاهده شد. علاوه بر این، سیستم قطبش ماکروفاژها به فنوتیپ M1 را مهار کرد اما باعث القای مستقیم قطبش به فنوتیپ M2 نشد.
در مدل موشی CIA،MO12-LNP@miR-709-z زمان گردش سیستمیک miR-709-z را افزایش داد و تجمع اختصاصی در مفاصل مچ پای ملتهب را نشان داد و سیگنال فلورسانس حتی ۲۴ ساعت پس از تزریق در مفاصل ملتهب حفظ شد، در حالی که miRNA آزاد به‌سرعت تخریب شد. درمان با MO12-LNP@miR-709-z به‌طور مؤثر التهاب مچ پا را کاهش داد، امتیاز بالینی آرتریت از ۱۱ به ۶.۲۵ رسید و ضخامت پنجه موش‌ها ۱.۳۵ برابر کمتر از گروه کنترل شد. تحلیل‌های بافت‌شناسی نشان داد که MO12-LNP@miR-709-z تخریب استخوان و غضروف را کاهش داد و نفوذ سلول‌های ایمنی را مهار کرد.
همچنین MO12-LNP@miR-709-z سمیت سلولی ناچیز با بیش از ۹۰ درصد بقای سلولی حتی در غلظت‌های بالا دارد و فعالیت همولیتیک کمتر از ۵ درصد در بالاترین غلظت آزمایش‌شده نشان داد. پس از تجویز داخل وریدی، پارامترهای بیوشیمیایی سرمی (ALT، AST، CREA، UA) در محدوده طبیعی باقی ماندند.
مطالعات نشان داد که miR-709-z با هدف‌گیری GSK-3β، بیان پروتئین این مولکول تنظیمی کلیدی را کاهش می‌دهد و از این طریق مسیرهای سیگنالینگ التهابی پایین‌دست شامل NF-κB و MAPK را مهار می‌کند. این منجر به کاهش تولید سیتوکاین‌های پیش‌التهابی و مهار قطبش ماکروفاژهای M1 می‌شود.
نویسنده: عرفان افشارمقدم
مرجع
https://doi.org/10.1021/acsami.5c16272?urlappend=%3Fref%3DPDF&jav=VoR&rel=cite-as
فرمولاسیون نانوذره MO12-LNP@miR-709-z، تحویل سلولی از طریق اندوسیتوز، خاموشی ژن‌های التهابی TNF-α و IL-1β، و درمان تخریب غضروف و التهاب سینوویال در آرتریت روماتوئید.
