درمان های مبتنی بر سلول های CAR-T یکی از موفق‌ترین روش‌های بالینی برای سرطان‌های خونی و برخی تومورهای جامد است، اما روش‌های سنتی مبتنی بر ویروس  با محدودیت‌هایی از جمله ادغام دائمی ژن ( chimeric antigen receptor)CAR، هزینه بالا و عوارض جانبی همراه است. استفاده از mRNA مسیر جدیدی برای تولید CAR-T ایمن‌تر، قابل کنترل و برنامه‌ریزی‌شده فراهم کرده است. mRNA  امکان بیان موقت CAR را فراهم می‌کند و ریسک عوارض ناشی از ادغام ژنوم را کاهش می‌دهد، در حالی که شدت و مدت فعالیت CAR-T قابل تنظیم است(شکل۱).

روش‌های مختلف انتقال mRNA برای تولید سلول‌های CAR-T شامل الکتروپوریشن، نانوذرات لیپیدی و پلیمری، اگزوزوم‌ها و Peptide Transduction Domains (PTDs) هستند. هر یک از این روش‌ها دارای ویژگی‌های منحصربه‌فردی خود بوده که مزایای خاصی را ارائه می‌دهند؛ برای مثال، زیست‌سازگاری بالا، کاهش سمیت سلولی، افزایش پایداری mRNA و امکان هدف‌گیری دقیق سلول‌های مورد نظر،  از این قبیل هستند. استفاده از این فناوری‌ها امکان بیان موقت یا کنترل‌شده CAR در سطح سلول‌ها را فراهم می‌کند و ریسک عوارض ناشی از ادغام دائمی ژنوم را کاهش می‌دهد. علاوه بر این، بهره‌گیری از mRNA کمکی (Auxiliary mRNA) و فناوری‌های ویرایش ژن پیشرفته مانند ترانسپوزون‌های SB و PB، MegaTAL، Cas-CLOVER  و CRISPR/Cas9  توانسته است نسل جدیدی از سلول‌های CAR-T allogeneic تولید کند که مقاومت بیشتری در برابر پاسخ ایمنی میزبان دارند، طول عمر بیشتری دارند و از نظر اثربخشی نسبت به روش‌های سنتی بهبود یافته‌اند. این ترکیب از تکنیک‌های نوین انتقال mRNA و ویرایش ژن، پایه‌ای برای تولید سلول‌های CAR-T با عملکرد پایدار، ایمنی بالاتر و قابلیت هدف‌گیری دقیق‌تر فراهم می‌کند و مسیر را برای گسترش درمان‌های سلولی کارآمدتر و شخصی‌سازی‌شده هموار می‌سازد.(شکل۲)

mRNA-based CAR-T در مدل‌های پیش‌بالینی برای سرطان‌های خونی مانند لوسمی و لنفوم و تومورهای جامد مانند ملانوما، گلیوبلاستوما و سرطان تخمدان نتایج امیدوارکننده‌ای نشان داده است. این روش با تنظیم بیان موقت  CAR، تکرار تزریق‌ها و ترکیب با نانوذرات و mRNA کمکی، هدف‌گیری دقیق و اثربخشی درمان را بهبود می‌بخشد.

چشم‌انداز آینده شامل تولید CAR-T به صورت in Vivo با استفاده از نانوذرات برای شناسایی اهداف تومور-خاص برای درمان شخصی‌سازی‌شده و بهینه‌سازی روش های انتقال mRNA است. این فناوری نوین می‌تواند نسل جدیدی از CAR-T را ایجاد کند که ایمن‌تر، هدفمندتر و با اثربخشی بالاتر باشد و راه را برای گسترش کاربردهای CAR-T در درمان سرطان هموار سازد.

مرجع

https://doi.org/10.1002/INMD.20230036

شکل۱: اصول اولیه ایمنی‌درمانی CAR-T مبتنی بر mRNA.

شکل ۲: تولید سلول‌های CAR-T غیر ویروسی با استفاده از روش‌هایin Vivo  (LNP) و in Vitro (الکتروپوریشن و نانوذرات).