پیشرفت ژن‌درمانی موضعی برای بیماری‌های پوستی: از Vyjuvek™ تا پلتفرم‌های مبتنی بر LNP:
در بیماری‌های پوستی، درمان‌های موضعی یک جایگزین مناسب برای درمان‌های سیستمیک است و پتانسیل بالایی برای درمان بالینی دارد.
اولین ژن‌درمانی موضعی in vivo برای ژنودرماتوزها؛ Vyjuvek™در سال ۲۰۲۳ تأییدیه FDA را برای درمان زخم‌های دیستروفیک اپیدرمولیز بولوزا (DEB) دریافت کرد.
محصول درمانی Vyjuvek™ توالی کدکننده COL7A1 را توسط ویروس هرپس سیمپلکس نوع ۱ به سلول‌های پوستی ارائه می‌دهد.
در فاز سه کارآزمایی بالینی، Vyjuvek زخم‌ها را ظرف ۳ ماه درمان کرد.
موفقیت اولین ژن‌درمانی موضعی پوست حاکی از آن است که دیگر سیستم‌های ژن‌درمانی می‌توانند با استفاده از LNPها برای دستیابی به درمان طولانی‌تر با دوز و تکرار تجویز کمتر، به پوست ارائه شوند.
چرا ویرایش‌ژن برای درمان بیماری‌های پوستی ارثی؟
فناوری CRISPR-Cas9 برای ویرایش سلول‌های بنیادی (iPSCs) مشتق شده از بیماران مبتلا به DEB مغلوب از طریق الکتروپوریشن، و برای ویرایش کراتینوسیت‌های مشتق شده از بیماران نوع جانکشنال “DEB” با استفاده از وکتورهای ویروسی، و برای هدف قراردادن COL7A1 در کراتینوسیت‌های RDEB، با استفاده از یک سیستم تجاری مبتنی بر نانوذرات مورد استفاده قرارگرفته است.
ویرایشگرهای بازی برای ویرایش فیبروبلاست‌های مشتق‌شده از بیمار RDEB و iPSCها استفاده شده است و بازده اصلاحی بالاتری نسبت CRISPR-Cas9 نشان داده‌اند .
آیا نانوذرات‌لیپیدی می‌توانند عوامل ویرایش‌ژن را ارائه دهند؟
هیچ گزارشی از ویرایش ژن در پوست در داخل بدن وجود ندارد.
اخیراً یک لیپید قابل یونیزاسیون اختصاصی در فرمولاسیون LNP برای انتقال mRNA فاکتور رشد
(VEGF-A) از طریق تزریق داخل جلدی به یک مدل موش دیابتی به کار گرفته شده است.
زخم‌های درمان شده دارای مساحت متوسط ۲.۴% در مقابل ۲۱.۴% در مقابل گروه کنترل داشتند.
افزودن کلات سدیم و اتانول باعث افزایش توانایی تغییر شکل LNPها شده، به آنها اجازه می‌دهد از پوست سالم پسوریاتیک عبور کنند و پس از عبور از غشای اپیدرمی siRNA را به کراتینوسیت‌ها انتقال دهند.
اخیراً LNPهای بارگذاری شده با mRNA CRISPR-Cas9 یا RNP به‌صورت موضعی به یک مدل پوست سه‌بعدی با کمک میکرونیدل تحویل داده شدند. نرخ ویرایش ۵ تا ۱۲ درصد مشاهده شد.
چه ملاحظاتی باید در درمان موضعی ویرایش‌ژن با استفاده از لیپید نانوذرات در نظر گرفته شود؟
نانوذرات‌لیپیدی کمتر از ۱۰۰ نانومتر برای نفوذ به لایه‌های عمیق‌تر پوست مناسب هستند. LNPهای کاتیونی و قابل یونیزاسیون در مطالعات پوستی و در بسیاری از مطالعات ویرایش ژن در بافت‌های دیگر به‌کاررفته‌اند.
در درمان‌های موضعی، به علت عدم گردش در خون،LNPها کمتر احتیاج به لیپیدهای محافظ مبتنی بر PEG در ساختار خود دارند که به‌این‌ترتیب آنتی‌بادی‌های ضد PEG کمتر ایجاد شده و امکان درمان با دوزهای مجدد را فراهم می‌آورد.
به علت ماهیت آبکی LNPها باید در یک ژل یا کرم کمکی گنجانده شود و اطمینان حاصل شود که این مواد باعث انحلال یا تجمع LNPها نمی‌شود.
به‌این‌ترتیب LNPها را به‌عنوان ابزارهای امیدوارکننده برای ارائه درمان‌های ویرایش ژن به‌صورت کِرِم‌های موضعی می‌توان در نظر گرفت.
