چالشهای ایمنیدرمانی و نقش اینترفرونهای نوع I
با وجود پیشرفت چشمگیر روشهای ایمنیدرمانی مانند مهارکنندههای نقاط بازرسی ایمنی(ICIs)، بسیاری از تومورها به این درمانها مقاوم هستند. یکی از دلایل این مقاومت، نبود پاسخ ایمنی ذاتی اولیه، مانند اینترفرون نوع(IFN-I) I ، در تومورهای ایمنیگریز است. بر این اساس، پژوهشگران این مطالعه، با استفاده ازmRNAهای کدکنندهی آنتیژنهای غیرتوموری تلاش کردند با القای هدفمند مسیر IFN-I، حساسیت تومورهای ایمنیگریز را نسبت به ایمنیدرمانی افزایش دهند.
طراحی واکسنهای mRNA و ارزیابی مدلهای مقاوم به ICIs
در این مطالعه، مدلهای موشی تومورهای مغزی (GL261) و ملانومای زیرجلدی (B16F10-OVA) برای بررسی نقش IFN-I در پاسخ به ICIs استفاده شدند. از آنتیبادیهای مهارکنندهی گیرندهیIFN-I نیز بهره گرفتهشد تا اثر آنها بر رشد تومور، پاسخ ایمنی و بقاء بررسی شود. همچنین، سلولهای ایمنی موشهای پاسخدهنده به درمان، به موشهای مقاوم منتقل شدند تا قابلیت انتقال پاسخ ایمنی نیز ارزیابی گردد. در ادامه، برای تقویت پاسخIFN-I ، از نانوذرات لیپیدی حاوی mRNA کدکنندهی آنتیژنهای غیرتوموری (مانند آنتیژن ویروسی pp65) استفاده شد. این mRNAها در فرم uRNA (حاوی یوریدین طبیعی) با mRNA) modRNA تغییریافته) مقایسه شدند.
تحریک ایمنی ذاتی، افزایش IFN-I و بازبرنامهریزی محیط توموری
نتایج مطالعه حاضر نشان داد که تزریق mRNAکدکنندهی آنتیژنهای غیرتوموری، منجر به افزایش سریع IFN-I در خون و بیان ژنهای مرتبط با پاسخ ایمنی ذاتی مانند RIG-Iو TLR شد. این تحریک اولیه، موجب افزایش +T CD8+ PD1، افزایش بیان مولکولهای MHC-I و PD-L1 در تومور، و کاهش مارکرهای سرکوبگر شد. بازبرنامهریزی ایمنی حاصل، مهار رشد تومور، افزایش بقاء و حساسسازی تومورهای مقاوم به ICIs را نیز سبب شد. همچنین حیوانات تیمارشده با واکسن، پس از مواجههی مجدد با سلولهای توموری، پاسخ خاطرهای مؤثری نشان دادند و در نیمی از موشها پس از چالش مجدد، توموری مشاهده نشد. همچنین در مدلهای انسانی xenograft نیز پاسخ ضدتوموری مؤثری مشاهده شد.
واکسنهای mRNA غیراختصاصی و هدفگیری پاسخهای زودهنگام IFN-I؛ راهکاری نوین برای بازآرایی ایمنی ضد سرطان
مطالعه حاضر نشان میدهد که مقاومت تومورها به ICIs ناشی از عدم حضور پاسخهای اولیهی IFN-I است و این کمبود را میتوان با استفاده از mRNAهای حاوی آنتیژنهای غیراختصاصی، بهصورت سیستمیک جبران نمود. این مداخلات نهتنها سبب بازفعالسازی ایمنی اکتسابی میشوند بلکه با گسترش اپیتوپی، پاسخ ایمنی را در برابر آنتیژنهای متنوع توموری تقویت میکنند. یافتههای این پژوهش راهکاری نوین برای طراحی واکسنهای سرطان mRNA سرطان ارائه میدهد و پتانسیل کاربرد بالینی آن را نشان میدهد.
مرجع
https://doi.org/10.1038/s41551-025-01380-1
