درمان فیبروز ریوی با ایمنی‌درمانی هدفمند مبتنی بر mRNA-CAR-T
مطالعه پیشگامانه پیش‌رو که در Nature Communications منتشر شده است، یک رویکرد ایمونوتراپی جدید را نشان می‌دهد که با حذف فیبروبلاست‌های بیش‌فعال و ترویج بازسازی بافت ریه، فیبروز ریوی را به طور مؤثر معکوس می‌کند.
با توسعه یک سیستم تحویل RNA پیام‌رسان در نانوذرات لیپیدی هدفمند
(پلتفرم Antibody Conjugated mRNA-LNP) کارآمد را برای تولید گذرای سلول‌های T گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR-T) معرفی می‌کند و درمانی بالقوه برای IPF – یک بیماری کشنده ریوی با گزینه‌های درمانی محدود – ارائه می‌دهد.
یافته‌های کلیدی
محققان با استفاده از یک مدل موش فیبروز ریوی ناشی از بلئومایسین، دریافتند که سفت‌شدن ماتریکس خارج سلولی (ECM) ناشی از فیبروز، بازسازی سلول‌های اپیتلیال آلوئولی را مختل می‌کند.
درمان CAR-T مبتنی بر mRNA-LNP با موفقیت فیبروبلاست‌های بیش‌فعال‌شده را پاک‌سازی کرد، سفتی ECM را کاهش داد و ساختار ریه را بازیابی کرد.
نکته قابل‌توجه این است که این درمان، انعطاف‌پذیری سلول‌های آلوئولی نوع ۲ (AT2) را افزایش داد و قطبی شدن آنها را به سلول‌های آلوئولی نوع ۱ (AT1) که برای تبادل گاز حیاتی هستند، ارتقا داد.
علاوه بر این، ماکروفاژهای Apoe+ و سلول‌های T مؤثر، هموستاز ایمنی ریوی را دوباره برقرار کردند و از ترمیم ریه بیشتر پشتیبانی کردند.
mRNA سازه‌ی CAR موجود در این مطالعه برای هدف قرار دادن فیبرولاست‌های فعال، فاکتور Fibroblast activation protein (FAP) را مورد هدف قرار داده بود.
فرمولاسیون پلتفرم mRNA-LNP در این مطالعه در نهایت برای تست‌های درون‌تنی
از -Sitosterol به‌جای کلسترول انجام گرفت.
لیپید یونیزان (Ionizable lipid) فرمولاسیون نانوذرات LNP با Dlin-MC3-DMA و سایر مخلوط لیپیدی از DMG-PEG2k, DSPC و در نهایت DSPC-PEG-Maleimide تشکیل می‌شد.
همچنین هدفمند کردن سطوح این نانوذرات LNP با Anti-CD5 Ab با روش Click Chemistry SATA-Maleimide انجام شد تا در گردش خون مدل موشی این نانوذرات به‌صورت هدفمند و اختصاصی به T-cellهای در گردش خون تحویل داده شوند.
پیامدهای بالینی
مطالعه‌حاضر پتانسیل ایمونوتراپی گذرای CAR-T را برای بازیابی کامل عملکرد ریه و دستیابی به وضعیت تقریباً سالم اندام برجسته می‌کند.
برخلاف داروهای ضد فیبروتیک سنتی که فقط پیشرفت بیماری را کند می‌کنند، این رویکرد به طور فعال فیبروز را معکوس می‌کند و درعین‌حال بازسازی بافت را تحریک می‌کند و پیشرفتی بزرگ در درمان IPF به شمار می‌رود.
هدف قرار دادن فیبروبلاست‌های پاتولوژیک در حین مهار ظرفیت بازسازی ذاتی ریه می‌تواند درمان IPF را متحول کند.
پلتفرم LNP-mRNA فعالیت دقیق و کوتاه‌مدت CAR-T را تضمین می‌کند و خطرات خارج از هدف را به حداقل می‌رساند؛ یک مزیت کلیدی برای ترجمه بالینی.
عبارت کلیدی:
Macrophages Apoe+:
ماکروفاژهای Apoe+ زیرمجموعه‌ای تخصصی از سلول‌های ایمنی هستند که با تعدیل التهاب و تقویت ترمیم بافت، نقش مهمی در رفع فیبروز و بازیابی هموستاز ریه ایفا می‌کنند.
https://lnkd.in/dKbn5M7b
