چالش تومورهای جامد و تزریق مستقیم:
تومورهای جامد بیش از ۹۰٪ از سرطان‌های بزرگسالان را تشکیل می‌دهند، اما درمان‌های سیستمیک معمولاً منجر به تجمع کم دارو در تومور و سمیت‌های خارج‌هدف می‌شوند.
اگرچه تزریق مستقیم درون‌توموری (IT) می‌تواند غلظت موضعی دارو را افزایش دهد، اما نگهداشت دارو در میکرو محیط تومور (TME) همچنان یک چالش اساسی است.
نانوذرات لیپیدی (LNPs) و اصلاح سطحی:
نانوذرات لیپیدی که به دلیل نقششان در واکسن‌های mRNA شناخته شده‌اند، می‌توانند برای درمان سرطان با تنظیم ویژگی‌های سطحی مهندسی شوند.
در این مطالعه، پلی‌اتیلن گلیکول‌های عملکردی (PEG) شامل فولات، مالئیمید، PDP و اسید کربوکسیلیک، در ساختار LNPها گنجانده شدند تا تعامل با سلول‌های سرطانی و نگهداشت در تومور بهبود یابد.
طراحی و مشخصه‌یابی LNPهای عملکردی:
با استفاده از تراشه‌های میکروفلوئیدیک، LNPهایی حاوی لیپید یونیزه شونده C12-200، کلسترول، DOPE و PEGهای عملکردی ساخته شدند.
بررسی‌های فیزیکوشیمیایی نشان داد که تمام LNPهای عملکردی دارای پتانسیل زتای خنثی و کارایی بالای کپسوله‌کردن mRNA (بیش از ۸۸٪) هستند.
نانوذرات لیپیدی اصلاح‌شده با فولات و مالئیمید افزایش خفیفی در اندازه ذرات نشان دادند، به‌ویژه در نسبت‌های بالاتر PEG عملکردی.
ارزیابی برون تنی اتصال سلولی و ترنسفکشن:
در سلول‌های سرطان کبد HepG2، LNPهای فولات و مالئیمید تعامل بیشتری با سطح سلول نشان دادند، اما تحویل سیتوزولی mRNA کاهش یافت.
این یافته نشان می‌دهد که تعامل سطحی زیاد ممکن است مانع از جذب داخلی ذرات شود و نیاز به تعادل بین اتصال فوری و انتقال مؤثر بار را برجسته می‌کند.
تاثیر میزان PEG عملکردی:
افزایش نسبت PEG عملکردی به PEG غیرعملکردی موجب افزایش اندازه LNP و کاهش بار سطحی شد.
در LNPهای مالئیمید (۱:۱)، افزایش جالبی در هر دو اتصال سلولی و بخشی از بازگشت کارایی ترنسفکشن مشاهده شد که به آستانه بحرانی میزان PEG عملکردی اشاره دارد.
تایید تعامل سلولی با میکروسکوپی:
تصویربرداری کانفوکال نشان داد که LNPهای فولات و مالئیمید سیگنال قوی‌تری در خوشه‌های سلولی نسبت به LNP پایه دارند.
حضور سریع و قابل‌توجه سیگنال LNP در زمان‌های ۱ و ۱۵ دقیقه پس از درمان، به ویژه در گروه فولات، مشاهده شد.
نگهداشت در مدل‌های تومور حیوانی:
در مدل زنوگرافت هپاتوبلاستوما، LNPهای فولات و مالئیمید در محل تزریق IT نگهداشت بهتری در ۱ و ۴ ساعت پس از تزریق نشان دادند.
تصویربرداری کانفوکال از برش‌های تومور، حضور بیشتر LNP در مجاورت سلول‌های سرطانی را نسبت به LNP پایه تأیید کرد.
پلی‌اتیلن گلیکول‌های عملکردی موجب افزایش نگهداشت LNPها از طریق افزایش اتصال به سلول‌های سرطانی شدند، اما ممکن است کارایی ورود به سلول را کاهش دهند.
تنظیم دقیق میزان اصلاح سطحی برای تعادل بین پایداری ذره، اندازه، بار سطحی و عملکرد بیولوژیکی حیاتی است.
مطالعات‌آینده باید بر بررسی تعاملات دینامیک LNP با محیط تومور در دوره‌های زمانی طولانی‌تر و در مدل‌های متنوع تمرکز کنند.
عبارت کلیدی:
𝑴𝒊𝒄𝒓𝒐𝒆𝒏𝒗𝒊𝒓𝒐𝒏𝒎𝒆𝒏𝒕 𝑻𝒖𝒎𝒐𝒓 (𝑻𝑴𝑬)
میکرو محیط تومور (TME): به محیط پیچیده و غیرطبیعی اطراف تومور شامل رگ‌های خونی، سلول‌های ایمنی، فیبروبلاست‌ها، مولکول‌های سیگنال‌دهنده و ماتریکس خارج سلولی اطلاق می‌شود که نقش مهمی در رشد تومور، مقاومت به درمان و دینامیک تحویل دارو ایفا می‌کند.
𝐈𝐨𝐧𝐢𝐳𝐚𝐛𝐥𝐞 𝐥𝐢𝐩𝐢𝐝 𝐧𝐚𝐧𝐨𝐩𝐚𝐫𝐭𝐢𝐜𝐥𝐞𝐬 𝐰𝐢𝐭𝐡 𝐟𝐮𝐧𝐜𝐭𝐢𝐨𝐧𝐚𝐥𝐢𝐳𝐞𝐝 𝐏𝐄𝐆-𝐥𝐢𝐩𝐢𝐝𝐬 𝐢𝐧𝐜𝐫𝐞𝐚𝐬𝐞 𝐫𝐞𝐭𝐞𝐧𝐭𝐢𝐨𝐧 𝐢𝐧 𝐭𝐡𝐞 𝐭𝐮𝐦𝐨𝐫 𝐦𝐢𝐜𝐫𝐨𝐞𝐧𝐯𝐢𝐫𝐨𝐧𝐦𝐞𝐧𝐭
