واکسن‌های رنای پیام‌رسان (mRNA) مبتنی بر نانوذرات لیپیدی (LNP) معمولاً از طریق تزریق عضلانی تجویز می‌شوند که ایمنی سیستمیک را تقویت می‌کند؛ اما ایمنی مخاطی کافی ایجاد نمی‌کند.
ایمنی مخاطی برای مقابله با عفونت‌های تنفسی و جلوگیری از انتقال ویروس ضروری است. تزریق از طریق بینی یک گزینه مناسب محسوب می‌شود، اما وجود لایه ضخیم مخاط که مانع عبور نانوذرات می‌شود، چالشی اساسی در این مسیر است.
برای رفع این محدودیت، محققان نانوذرات لیپیدی مایع حاوی لیپیدهای یونیزه‌شونده (iLLNs) را طراحی کرده‌اند که می‌توانند به‌طور مؤثرتری از سد مخاطی عبور کرده و mRNA را به سلول‌های هدف منتقل کنند.
نانوذرات iLLNs به دلیل داشتن هسته لیپیدی مایع، انعطاف‌پذیری بالاتری نسبت به نانوذرات لیپیدی رایج با هسته جامد دارند که این امر امکان حرکت سریع‌تر و نفوذ مؤثرتر آن‌ها را در محیط مخاطی فراهم می‌کند.
برای بهبود این ویژگی، نسبت لیپیدهای یونیزه‌شونده و کاتیونی در این نانوذرات بهینه‌سازی شده است تا pKa آن‌ها با pH مخاط بینی (۵.۵ تا ۶.۵) هماهنگ شود. این تنظیم باعث کاهش تعاملات الکترواستاتیکی با موکوس شده و نفوذپذیری نانوذرات را افزایش می‌دهد.
مطالعات آزمایشگاهی نشان داده‌اند که iLLN-2/mRNA قادر است تا ۶۰ برابر بیشتر از LNPهای استاندارد mRNA را به بافت بینی منتقل کند.
از دیگر ویژگی‌های مهم iLLN ، قابلیت فرار از اندوزوم و آزادسازی مؤثر mRNA در سیتوپلاسم سلول‌های هدف است که منجر به افزایش بیان ژن در سلول‌های تنفسی می‌شود.
در یک مطالعه پیش‌بالینی، پس از ایمن‌سازی دومرحله‌ای (prime-boost) داخل بینی، موش‌هایی که iLLN-2/mRNA دریافت کردند، سطوح بالاتری از آنتی‌بادی‌های اختصاصی (IgA و IgG) در ترشحات بینی نشان دادند. این یافته نشان‌دهنده آن است که این نانوذرات توانایی تحریک سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن (APCs) را داشته و موجب تقویت پاسخ ایمنی در مجاری تنفسی فوقانی می‌شوند.
در مقابل، نانوذرات Alc lnp نه‌تنها پاسخ ایمنی مخاطی مؤثری ایجاد نکردند، بلکه در دوزهای بالاتر واکنش‌های التهابی شدیدی را به همراه داشتند که در برخی موارد منجر به مرگ ۵۰٪ از موش‌ها ظرف چهار روز شد.
از سوی دیگر، iLLN-2/mRNA هیچ‌گونه التهاب سیستمیک یا کاهش وزن قابل‌توجهی ایجاد نکرد و از تحمل‌پذیری بالاتری برخوردار بود.
یکی دیگر از مزایای کلیدی iLLN-2، پایداری بالاتر در محیط‌های مخاطی است. درحالی‌که نانوذرات ALC-LNP در تماس با موکوس دچار تجزیه و کاهش کارایی شدند، iLLN-2 پایداری خود را حفظ کرد.
همچنین، مطالعات توزیع زیستی در مدل‌های حیوانی نشان داد که iLLN-2 قادر به انتقال مؤثر mRNA به بینی و ریه‌ها است، درحالی‌که ALC-LNP عمدتاً در بینی باقی می‌ماند و گسترش محدودی در مجاری تنفسی داشت.
نانوذرات لیپیدی نفوذکننده به مخاط (iLLNs) با بهبود انتقال mRNA و افزایش ایمنی مخاطی، رویکردی نوین برای واکسن‌های تنفسی غیرتهاجمی محسوب می‌شوند.
این فناوری می‌تواند به کاهش شیوع بیماری‌های ویروسی کمک کند، اما ارزیابی کامل ایمنی و اثربخشی آن در مطالعات بالینی، ضروری است تا بتوان از آن به‌عنوان یک رویکرد نوین در واکسیناسیون استفاده کرد.
عبارت‌کلیدی
ionizable lipid-incorporated liquid lipid nanoparticles (iLLNs): نانوذرات لیپیدی مایع حاوی لیپیدهای یونیزه‌شونده
