امروزه فناوری‌های پیشرفته توالی‌یابی ژنوم (NGS) به محققان امکان می‌دهد تا به‌سرعت عوامل ژنتیکی مرتبط با بیماری‌های پوستی را شناسایی کنند و از این طریق درمان‌های ژن‌درمانی برای بیماری‌های پوستی ژنتیکی را توسعه دهند. یکی از این راهکارها، درمان‌های مبتنی بر اسیدهای نوکلئیک است که نتایج امیدوارکننده‌ای را در آزمایشات بالینی و پیش‌بالینی نشان داده‌اند.

Antisense Oligonucleotides (ASO): این درمان‌ها از توالی‌های کوتاه مصنوعی اسیدنوکلئیک استفاده می‌کنند که به mRNA مکمل متصل می‌شوند و از سنتز پروتئین هدف جلوگیری می‌کنند. MRG-110، یک نوع ASO نسل سوم است که برای بهبود زخم‌ها در حال بررسی است. این ترکیب miR-92a را مسدود کرده و ژن اینتگرین آلفا ۵ (ITGA5) را سرکوب می‌کند. این روش به دلیل ناپایداری نیاز به تکرار دوزهای متعدد دارند.

 siRNA ها: RNAهای دو رشته‌ای کوتاه که با استفاده از کمپلکس RISC ژن‌های هدف را خاموش می‌کنند. این روش در بیماری‌های مختلف مانند Pachyonychia congenita که ناشی از جهش‌های غالب در ژن‌های کدکننده پروتئین‌های کراتین است، نتایج مثبتی نشان داده است. درمان با siRNA در بیمار مبتلا نشان داد که اندازه کالوس پس از درمان بهبود می‌یابد، اما به‌محض قطع درمان، اثرات مثبت از بین می‌روند. در بیماری‌های خودایمنی و التهابی مانند پسوریازیس، siRNAهایی که JAK1 را هدف قرار می‌دهند، موفق به کاهش پاسخ‌های التهابی شده‌اند.

درمان‌های مبتنی بر ویروس‌ها: استفاده از رتروویروس‌ها برای انتقال ژن‌های سالم یکی از روش‌های موثر در درمان بیماری‌های پوستی ژنتیکی مانند Epidermolysis Bullosa (EB) است. در مطالعات بالینی، کراتینوسیت‌های اپیدرمی از بیماران مبتلا به EB با رتروویروس‌ها برای جایگزینی ژن معیوب آلوده شدند که به بازسازی پایدار پوست بیماران منجر شد. بااین‌حال، خطرات مرتبط با ورود به ژنوم و سرطان‌زایی و پیچیدگی‌های پیوند گرافت‌ها از چالش‌های این روش‌هاست.

 درمان‌های مبتنی بر اپی زوم‌ها: در نوامبر ۲۰۲۳، FDA اولین ژن‌درمانی موضعی، (Vyjuvek) را برای درمان EB با بیان طول کامل کلاژن نوع VII توسط ویروس HSV1 به‌صورت اپی زومال تصویب کرد. ویروس‌ها با یک ژل کمکی مخلوط شده و سپس روی ناحیه زخم موضعی اعمال می‌شوند. علی‌رغم نتایج خوب بهبود ۶۵% زخم‌ها در کارآزمایی بالینی، ازآنجایی‌که در EB ، چندین محل زخم و به‌صورت مادام‌العمر وجود دارد، مشخص نیست که آیا بدن می‌تواند چندین دوز همزمان را تحمل کند یا خیر؟

ژن‌درمانی با استفاده از mRNA  :mRNAها برای بیان پروتئین‌های هدف مانند کلاژن I ، الاستین و فاکتور رشد اندوتلیال به سلول‌های پوستی مورداستفاده قرار گرفته‌اند و نتایج مطلوبی در ترمیم زخم داشته‌اند. مزیت mRNA در مقایسه با DNA این است که نیازی به ورود به هسته ندارد و کم‌هزینه‌تر و قابل انبوه‌سازی است. بااین‌حال، برای حفظ اثرات درمانی، به دوزهای مکرر نیاز دارد. CircRNAها می‌تواند پایداری بیشتری نسبت به mRNA داشته باشد و در آینده به‌عنوان یک راه‌حل امیدوارکننده مورد بررسی قرار گیرند. برای انتقال mRNA هابه سلول‌های پوستی از نانوذرات LNP استفاده می‌شود.

 ویرایش ژن با: CRISPR-Cas برای غلبه بر مشکلات مصرف مجدد یا کنترل مقدار ویروس یا سطوح بیان، ویرایش دقیق ژن با تکنولوژی CRISPR-Cas می‌تواند سطوح پروتئین اندوژن را بازیابی کند و درمانی یکباره ارائه دهد. با استفاده از ویرایشگرهای بازی به‌ویژه برای بیماری‌هایی مانند RDEB که در آن جهش‌های نقطه‌ای باعث تولید پروتئین‌های معیوب می‌شود، می‌توان تک نوکلئوتیدها را اصلاح کرد. چندین مطالعه پیش‌بالینی در این زمینه با موفقیت انجام شده است. علاوه بر این، چون کلاژن VII ساختار پروتئین بسیار تکراری دارد، حذف بخش‌هایی از پروتئین حاوی توالی کدون خاتمه‌ی زودرس می‌تواند تولید پروتئین کوتاه‌تر، اما کاملاً کاربردی را بازیابی کند. به این منظور از نوکلئازهای CRISPR-Cas استفاده شده و برای بریدن اگزون‌های حاوی این جهش‌ها، یک تکنیک با عنوان EXON SKIPPING استفاده می‌شود. پروتئین کوتاه شده برای بازگرداندن اتصال اپیدرم و درم، اثربخش بوده است.

واژگان:

Janus kinase :JAK1 گروهی از تیروزین کینازهای درون‌سلولی هستند که در انتقال سیگنال‌های مرتبط با سیتوکین‌ها از طریق مسیر پیام‌رسانی JAK-STAT نقش دارند.

 CircRNA: در این RNAهای حلقوی دو انتها با اتصال کووالانسی به هم متصل شده و ساختاری حلقه‌ای شکل را ایجاد می‌کنند. این مولکول‌ها در تنظیم بیان ژن‌ها در پستانداران ایفای نقش می‌کنند و برخلاف دیگر RNAهای معمول در سیتوپلاسم بسیار پایدارند.

منبع:

.Chai, Andreas C., Daniel J. Siegwart, and Richard C. Wang. “Nucleic Acid Therapy for the Skin.” Journal of Investigative Dermatology (۲۰۲۴)