پیشینه علمی

سیتوکین‌ها ایمونومدولاتورهایی قوی هستند که در درمان سرطان محدودیت‌هایی از جمله نیمه‌عمر کوتاه و سمیت سیستمیک دارند. ترکیب جدید  SAR441000 شامل mRNA اصلاح‌شده برای چهار سیتوکین (IL-12، IFN-α2b، GM-CSF و IL-15 sushi) است که به صورت داخل‌توموری تزریق می‌شود. هدف آن تحریک ایمنی موضعی و سیستمیک بدون نیاز به تزریق سیستمیک پرخطر است. Cemiplimab، مهارکننده  PD-1 به شمار می‌رود، که به عنوان ترکیب تقویت‌کننده پاسخ T cell در گروهی از بیماران افزوده شد.

روش مطالعه

مداخله

• SAR441000 داخل‌توموری هفته‌ای یک بار، در چرخه‌های ۲۱ تا ۲۸ روزه
• Cemiplimabوریدی ۳۵۰ mg هر ۳ هفته در گروه درمان ترکیبی

گروه‌بندی

• گروه مونوتراپی: ۲۱ بیمار (۸ دوز تا ۴,۰۰۰ میکروگرم)
• گروه ترکیبی (تعیین دوز): ۱۵ بیمار
• گروه ترکیبی (گسترش درمان) ، ۴۱ بیمار ملانوما مقاوم به ضد PD-1  

معیارهای ورود

بیماران با تومورهای مقاوم، حداقل سه ضایعه قابل اندازه‌گیری، ECOG ≤ ۱، بدون متاستاز مغزی فعال یا عوارض شدید ایمنی در سه ماه اخیر

نتایج بالینی

• ایمنی:
  • عوارض شایع: خستگی، تهوع، درد محل تزریق، بی‌اشتهایی، اسهال
  • عوارض جانبی با درجه ۳ یا بالاتر
    • گروه مونوتراپی: ۴۳٪
    • گروه ترکیبی: ۳۳–۵۱٪
  • عوارض جانبی مرتبط با درمان (TRAE) درجه ۳ یا بیشتر: گروه منوتراپی: صفر درصد، گروه درمان ترکیبی تا ۱۴.۶٪ (گسترش ترکیبی)
  • سندرم رهاسازی سیتوکین شدید (CRS): مشاهده نشد
• اثربخشی:
  • نرخ پاسخ عینی (ORR):
    • گروه تعیین دوز: ۷/۶ ٪ (RECIST)، ۳/۱۳ ٪ (iRECIST)
    • گروه گسترش درمان (ملانوما مقاوم): ۹/۴ ٪ (RECIST)، ۱/۳۴ ٪ (iRECIST)
    • نرخ کنترل بیماری Disease Control Rate (iRECIST): ۱/۳۴ ٪
  • بقای بدون پیشرفت(PFS) میانه:
    • گروه مونوتراپی: ۲.۰ ماه
    • گروه ترکیبی گسترش درمان : ۵.۲ ماه
    • پاسخ‌ها عمدتاً در ضایعات لوکال یا نزدیک محل تزریق بودند، نه ضایعات دور

 SAR441000 به‌طور کلی ایمن و قابل تحمل بود. در ترکیب با  Cemiplimab، برخی پاسخ‌های ایمنی موضعی و سیستمیک القا شد، اما پاسخ بالینی در ضایعات دوردست ضعیف بود. اثربخشی کلی محدود بود و بهبود دوز یا فرمولاسیون (مثلاً لیپیدی) برای آینده پیشنهاد می‌شود.