از واکسن‌های mRNA تا ایمونوتراپی سرطان: نقش SCT در هدف‌گیری آنتی‌ژنی
واکسن‌های مبتنی بر mRNA-LNP در مقابله با SARS-CoV-2 مؤثر بوده‌اند. گسترش این نوع از واکسن‌ها باعث ایجاد ایمنی‌گسترده سلول T علیه پروتئین اسپایک شده و فرصتی برای استفاده از این پاسخ ایمنی به‌عنوان یک هدف آنتی‌ژنی جهانی در درمان‌سرطان فراهم می‌کند.
در مطالعه حاضر از Single-Chain Trimer (SCT) برای ارائه پایدار پپتیدهای خاص در سطح سلول‌های سرطانی استفاده شد. SCT یک مولکول MHC I شامل یک زنجیره سنگین پلی‌مورفیک، یک زنجیره سبک β۲ میکروگلوبولین و پپتیدهایی که به‌طور کووالانسی به آن متصل شده‌اند، است که می‌تواند به‌طور مؤثر پپتیدهای هدف را در سطح سلول‌ها ارائه و موجب تحریک واکنش‌های ایمنی خاص گردد.
روش کار:
در مطالعه پیش‌رو، از سه نوع مختلف SCT استفاده شد:
mSE-SCTs
حاوی mRNA کدکننده پپتیدهای اسپایک برای تحریک ایمنی ضد اسپایک.
sCE-SCTs
حاوی RNA خود تکثیرشونده پپتید کنترل AAAAFAAL به‌عنوان الگوی مقایسه.
sSE-SCTs
حاوی RNA خودتکثیرشونده پپتیدهای اسپایک ویروس جهت هدایت ایمنی ضد اسپایک به سمت سلول‌های سرطانی.
برای تحویل RNA از ۵۰ نوع نانوذره لیپیدی (AA LNP) استفاده شد. در میان آن‌ها:
AA2 LNP
در تزریق عضلانی مؤثرترین بود.
AA15V LNP
برای تزریق داخل توموری و تحریک پاسخ‌ضدتوموری قوی عمل کرد.
در بررسی موش های‌واکسینه با AA2 mSE-SCTs در تست AIM ، جمعیت سلول‌های T CD4+ اختصاصی اسپایک در خون و طحال به‌طور معناداری افزایش یافت.
در ارزیابی سلول‌های T CD8+موشی، با تست‌های ICS و AIM ، نتایج نشان داد که واکسیناسیون با AA2 LNP منجر به تحریک گسترده‌تری در سلول‌ها نسبت به SM-102 LNP می‌گردد.
ارزیابی سایتوتکسیسیتی سلول‌های T CD8+ اختصاصی اسپایک:
سلول‌های T طحال موش‌های واکسینه با AA2 mSE-SCTs در مجاورت سلول‌های ملانومایی تیمار شده با PBS ، AA15V sCE-SCTs و AA15V sSE-SCTs کشت داده شد.
سلول‌های T CD8+ دارای خاصیت سایتوتوکسیسیته بر سلول‌های ملانومایی تیمار شده با AA15V sSE-SCTs در مقایسه با گروه PBS بودند.
این فرایند در سلول‌های T کشت داده شده با گروه SCTs AA15V sCE- مشاهده نشد.
ارزیابی قدرت نفوذ سلول‌های T خاص اسپایک به تومور:
به موش‌های واکسینه با AA2 mSE-SCTs ، سلول‌های ملانوما تزریق شد.
سپس سلول‌های T از بافت‌های ملانوما جدا و در مجاورت اپی‌توپ‌های اسپایک اختصاصی سلول‌های T CD4+ و CD8+ کشت داده شدند.
این اپی‌توپ‌ها توانستند سلول‌های T نفوذکننده به تومور را تحریک کرده و منجر به افزایش سطوح مارکرهای اختصاصی ایمنی در آن‌ها شوند.
تزریق درون توموری LNP-SCT AA15V به مدل موشی ملانومایی باعث کاهش قابل‌توجه پیشرفت تومور و افزایش بقای موش‌ها شد.
ترکیب AA15V sSE-SCTs و ICI باعث مهار چشمگیر رشد تومور و افزایش بقای موش‌های واکسینه‌شده مبتلا به تومور گردید.
کاربرد در بالین:
ترنسفکت AA15V sSE-SCT به نمونه‌های گلیوبلاستوما و سرطان ریه انسانی در Ex vivo باعث بیان SE-SCT گردید.
استفاده از پپتیدهای اسپایک همراه با LNP AA15V پتانسیل بالایی برای درمان سرطان‌های انسانی دارد.
